Un 15 de noviembre, pero de 1573, Juan de Garay, en su carácter de Capitán y Justicia Mayor en la conquista y población del Paraná y Río de la Plata, fundaba la ciudad de Santa Fe por orden de Martín Suárez de Toledo, gobernador de Asunción. La misma fue emplazada en la actual zona de Cayastá, pero por las constantes inundaciones y ataque de los pueblos originales fue trasladada a su actual posición.
Juan de Garay fundó Santa Fe junto a un grupo de criollos llegados desde Asunción en las barranas del Río Quiloazas (actualmente Río San Javier). En una ceremonia plantó un rollo, símbolo de autoridad del rey, y ordenó un plano de cuadrículas para adjudicar a los vecinos sus solares convertidos en terrenos de un cuarto de manzana para construir las casas.
Pronto. la primera ubicación de Santa Fe se convirtió en una parada obligatoria y posta en los caminos fluviales y terrestres que comunicaban el Paraguay y el Río de la Plata con Tucumán y Cuyo, Chile y el Alto Perú.
Entre 1651 y 1660, la ciudad fue trasladada unos 80 km, a su actual ubicación, dado que sufría aislamiento por las crecientes del río y la constante erosión de sus barrancas. Además, los pueblos originales asolaban la región. Con el tiempo, «Santa Fe la Vieja», como se la conoce históricamente, fue sepultada por el río y la tierra.
Tas su traslado, la nueva ciudad se llamó Santa Fe de la Vera Cruz, y fue una réplica de la fundada por Juan de Garay con rasgos idénticos a la primitiva, dado que ninguno de los vecinos perdió sus derechos ni sus terrenos.
